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La historia transcurre en un mundo similar al nuestro, pero con una diferencia importante: al igual que aquí se desarrolló el uso de máquinas y la física como ciencias principales, en este mundo ese puesto lo ocupó la alquimia. No una alquimia casi mágica y similar a la química, como la que se practicaba en la Edad Media, sino otra bien distinta, una ciencia en toda regla, regida por la conservación de la materia. Para hacer alquimia se precisa conocer íntimamente la estructura de aquello que se desea transmutar, y mediante un diagrama conocido como círculo de transmutación, canalizar la energía de la persona hacia el fin perseguido: cambiar la forma y composición de algo. Sin embargo, la alquimia no es una ciencia al alcance de todos: se necesita un cierto talento para llevarla a cabo. Los alquimistas suelen ser de hecho personas muy respetadas.

Este mundo está habitado de la misma forma que el nuestro, con países y razas, y existe un cierto grado tecnológico, especialmente basado en la máquina de vapor. Quizá el aspecto más llamativo no son los coches a vapor, sino la creación de miembros artificiales para sustituir a los brazos y piernas humanos, los Automail. Estos se sirven de los impulsos nerviosos que el cerebro emite a pesar de la ausencia del miembro real, para mover un conjunto de mecanismos y dispositivos que imitan dicha parte del cuerpo.

La vida en la preparatoria Shohoku trancurre con naturalidad hasta la llegada de un nuevo alumno llamado Hanamichi Sakuragi. Sakuragi es un revoltoso e irascible joven quien ostenta el penoso record de 50 rechazos amorosos durante la secundaria. Al ingresar a la preparatoria Shohoku, Sakuragi conoce a la hermosa y simpática Haruko Akagi, quien le hace sentir que el amor no está negado para él, Haruko lo insta a formar parte del club de basketball y por quererla impresionar Sakuragi decide hacerlo. Sin embargo, el basketball no es tan fácil de practicar como Hanamichi suponía, ya que para ingresar al equipo de basketball debe demostrar su gran tenacidad, además de derrotar a su acérrimo rival Kaede Rukawa, quien también ingresó al club de basketball y de quien Haruko está perdidamente enamorada.