El juego transcurre entre dos mundos paralelos, superpuestos uno sobre otro, en el mismo espacio al mismo tiempo. Cada uno de esos mundos, llamados Sylvarant y Tethe'alla, tiene un elegido que ha de salvarlo, poniendo en peligro al otro mundo.
El juego comienza en Sylvarant, que está muriendo debido a la constante pérdida de maná, la fuente de energía que es necesaria para la magia y también el apoyo a la vida misma. Cuando los cultivos empiezan a marchitarse y las condiciones de vida se vuelven difíciles, el pueblo pone sus esperanzas en el Elegido ("Chosen One"), un mesías y siervo de la diosa Martel, que puede revertir los males del mundo, completando el periplo del Mundo de Regeneración. La elegida es un niña llamada Colette Brunel, protegida por sus amigos de la infancia Lloyd Irving y Genis Sage, su maestra Raine Sage, hermana mayor de Genis Sage y Kratos Aurion, un mercenario con un misterioso pasado. Más adelante en el juego, al grupo se suman otras cuatro personas: Presea Combatir, una fuerte y extraña niña; Zelos Wilder, un arrogante playboy que es el Elegido para Tethe'alla; Sheena Fujibayashi, una mujer ninja y Regal Bryant, ex-convicto.
Con el fin de regenerar el mundo, el Elegido debe viajar de un continente a otro, despertar los Espiritus Supremos que duermen en antiguos santuarios conocidos como sellos ("seals"). Con cada sello en libertad, el Elegido está más cerca de convertirse en un ángel. Cuando el Elegido se transforme completamente en un ángel, el mundo será regenerado.
