La historia de Busou Renkin empieza cuando el estudiante de instituto Kazuki Muto muere a manos de un extraño monstruo por intentar salvar a una misteriosa chica a la que estaba atacando, pero inmediatamente despierta de su sueño. Sin embargo, pronto se da cuenta de lo real que era el sueño cuando el monstruo, con forma de serpiente gigante, le ataca a él y a su hermana Mahiro. Tokiko, la chica a la que salvó en el sueño, le explica por teléfono que el monstruo en cuestión es un homúnculo, y que murió de verdad la noche anterior al intentar salvarla. Sin embargo, Tokiko lo revivió implantándole un kakugane en el pecho.

El kakugane es un dispositivo fabricado con el poder de la alquimia que, una vez activado, puede darle el poder suficiente como para derrotar a los homúnculos. Al usarlo, Kazuki crea su propio busou renkin, un arma alquímica con la forma de una gran lanza. Una vez derrotado el monstruo, Kazuki se une a Tokiko en su lucha contra los homúnculos y su líder.